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RNAi制药领域迎来新春天

点击数:10842018-08-30 09:24:33 

RNAi制药领域迎来新春天——记首款RNAi药物Onpattro获批

什么是RNAi呢?

RNAi是指在真核细胞中引入双链RNA分子(double-stranded RNA, dsRNA)从而导致具有序列同源性的基因产生特异性基因沉默(gene silencing)的现象。

2006年,诺贝尔生理或医学奖颁给了Andrew Z. Fire和Craig C. Mello,以表彰他们发现了RNA干扰。RNAi 作为临床治疗手段,相比传统的小分子和蛋白药物,具有高选择性、低毒副作用等优点。但是未修饰siRNA 仍存在生物稳定性差、易引起脱靶效应及免疫激活效应、转运困难等问题,阻碍了其广泛的临床应用。基于RNA干扰技术的制药开发,从2002年的RNAi正式发现至今,16年经历过一个惊心动魄的大起大落过程,2004-2009年,整个行业发展迅猛,欧美各大制药公司纷纷进入该领域,一系列兼并、收购和投资等动作应接不暇,大量资金疯狂涌入这一新药开发领域。

2009-2011年,随着临床试验结果的发布,大型制药公司开始纷纷离场。RNA干扰制药突然变得沉寂,但同时,在死亡线上挣扎的以Alnylam为代表的,专注于RNA干扰药物开发的公司继续执着的坚持研发。从2012年开始,RNA干扰制药领域经过冷静和艰难的攻关逐渐又焕发活力,siRNA肝靶向给药技术的突破更是推动了该领域的快速发展,目前已有多个siRNA药物已进入关键的临床III期研究阶段。最近,美国FDA宣布批准RNAi制药领域的行业老大Alnylam的Onpattro(patisiran)输注治疗,用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的周围神经疾病(多发性神经病,polyneuropathy),它是FDA批准的第一个也是唯一一个针对该适应症的RNA干扰(RNAi)治疗方法,对整个行业产生巨大震动。

hATTR Amyloidosis是什么疾病?

遗传性转甲状腺素蛋白(TTR)介导的淀粉样变性(hATTR)是一种遗传性的、逐渐衰弱的、通常是致命的疾病,由TTR基因突变引起。淀粉样变性是一种发病率和死亡率都很高疾病。诊断后的中位生存期为4.7年。到目前为止,美国患有遗传性淀粉样变性的患者还没有治疗药物可用。

Onpattro是如何治疗疾病的?

ONPATTRO利用一种新的方法(将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中)通过RNAi途径靶向降低肝脏中TTR的RNA产生,再通过减少TTR蛋白导致组织中淀粉样蛋白沉积的减少。ONPATTRO采用静脉输注方式,在必要的预用药后每3周注射一次,剂量根据实际体重而定。临床结果显示,Onpattros实现了全部的主要目标和次要目标。与接受安慰剂输注的患者相比,接受Onpattro治疗的患者在多发性神经病变测量方面有更好的结果,包括肌肉力量、感觉、反射和自主神经症状,等等。

相信随着这一款具有标志性意义的siRNA药物的上市,会有更多的基于RNAi的新药不断涌现,这个领域必将迎来新的春天。